Chemotherapy with or without pembrolizumab followed by maintenance pembrolizumab with or without olaparib as first-line treatment of patients with advanced BRCA non-mutated epithelial ovarian cancer (ENGOT-OV43/GOG-3036/KEYLYNK-001): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

Association d'un blocage de PD-1 par le pembrolizumab et d'une inhibition de PARP par l'olaparib en entretien, chez des patientes sans variant BRCA1/BRCA2, donc hors de l'indication d'inhibiteur de PARP fondée sur le statut germinal.

KEYLYNK-001 est un essai de phase 3 randomisé en double aveugle mené dans 224 centres de 22 pays chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, du péritoine ou de la trompe de stade III-IV sans mutation BRCA. Après un cycle de chimiothérapie d'induction, 1 367 patientes ont été randomisées entre pembrolizumab plus chimiothérapie suivi d'un entretien pembrolizumab-olaparib, pembrolizumab plus chimiothérapie suivi d'un entretien pembrolizumab-placebo, ou placebo plus chimiothérapie. À l'analyse intermédiaire, l'association pembrolizumab-olaparib a amélioré la survie sans progression par rapport au contrôle dans la population CPS ≥ 10 (HR 0,63 ; IC 95 % 0,49-0,80 ; p < 0,0001) et en intention de traiter (HR 0,68 ; 0,58-0,81 ; p < 0,0001), bénéfice maintenu à l'analyse finale après 49,6 mois de suivi médian (HR 0,66 et 0,71). Le pembrolizumab seul n'a pas fait mieux que le contrôle (HR 0,95 ; 0,77-1,19 ; p = 0,33) et les événements indésirables de grade ≥ 3 liés au traitement concernaient 66 % du bras pembrolizumab-olaparib contre 51 % du contrôle.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cet essai ne porte pas sur des porteuses germinales : c'est précisément ce qui le rend intéressant pour la consultation d'oncogénétique, puisqu'il teste ce que devient l'inhibiteur de PARP quand on retire le déterminant qui fonde son indication. Le HR de 0,71 en intention de traiter, à comparer aux ordres de grandeur observés chez les porteuses de variant BRCA, illustre que le statut germinal reste le meilleur discriminant du bénéfice, et qu'un résultat statistiquement significatif chez les non-mutées ne dispense pas de tester. Le prix à payer est visible : 66 % d'événements de grade ≥ 3 contre 51 % sous chimiothérapie seule, dans une population où le gain absolu est plus modeste — le rapport bénéfice-risque ne se transpose pas d'un statut à l'autre.

Analyse par Dr Thibaut Benquey