Saturation mutagenesis enables RAD51D clinical variant interpretation and identifies distinct biochemical functions

RAD51D

Perte de fonction de RAD51D compromettant la recombinaison homologue ; variants délétères concentrés dans le domaine de liaison à l'ADN et le cœur ATPase

Les variants pathogènes de RAD51D, gène suppresseur de tumeur essentiel à la recombinaison homologue, sont associés aux cancers du sein et de l'ovaire, mais la plupart des variants faux-sens cliniques restent de signification incertaine. Les auteurs ont testé 6 888 variants codants de RAD51D pour la perte de fonction par un test multiplexé d'effet des variants. La carte variant-fonction obtenue sépare parfaitement les variants pathogènes et bénins connus, et elle est validée par des tests orthogonaux de recombinaison homologue et biochimiques sur 70 variants cliniques. Les variants du domaine de liaison à l'ADN et du cœur ATPase compromettent le plus la recombinaison homologue, et l'interface RAD51D-RAD51C au sein du complexe BCDX2 s'avère essentielle à la régulation de son activité ATPase. Les auteurs font l'hypothèse que la fonction première de RAD51D serait de ralentir l'activité ATPase de BCDX2 pour laisser le temps à l'assemblage du filament RAD51.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Pour un gène dont les faux-sens sont presque tous des variants de signification incertaine, une carte fonctionnelle qui sépare parfaitement les contrôles pathogènes et bénins fournit un argument fonctionnel directement mobilisable pour la reclassification. Elle devra être calibrée dans le cadre ACMG avant un usage en routine, et la séparation parfaite sur les variants connus ne garantit pas la même performance sur les faux-sens rares hors des domaines critiques. L'outil vaut pour tout faux-sens RAD51D détecté, qu'il provienne d'un exome, d'un génome ou d'un panel.

Analyse par Dr Thibaut Benquey