Genomic and transcriptomic insights into antipsychotic-induced changes in total cholesterol and body mass index in a multi-ancestry cohort of the US veterans

Architecture polygénique : loci du métabolisme du cholestérol et de l'homéostasie lipidique pour la variation de cholestérol total, loci liés à l'IMC, à l'homéostasie protéique et à la fonction synaptique pour la prise de poids cliniquement significative.

Les auteurs rapportent l'étude d'association pangénomique la plus large et la plus diverse à ce jour sur les variations longitudinales du cholestérol total (ΔCT, n = 59 372) et de l'indice de masse corporelle (ΔIMC, n = 39 112) sous antipsychotiques, dans le Million Veteran Program et sur trois ascendances (européenne, afro-américaine, hispanique). Des loci significatifs et suggestifs ont été identifiés pour les deux traits, avec des associations plus fortes pour le ΔCT et pour la prise de poids cliniquement significative (ΔIMC > 1,5 kg/m²) que pour la variation globale d'IMC. La méta-analyse trans-ascendance met en évidence des loci suggestifs partagés, et l'annotation fonctionnelle un enrichissement en gènes d'homéostasie protéique et de fonction synaptique pour la prise de poids marquée. Les analyses de randomisation mendélienne fondées sur données résumées (SMR) identifient en outre des signaux suggestifs d'expression génique dans le sang total et le foie.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'effectif et la diversité d'ascendance sont inédits pour un trait pharmacologique aussi difficile à phénotyper que la prise de poids sous antipsychotiques, et le choix d'un seuil cliniquement pertinent (ΔIMC > 1,5 kg/m²) améliore visiblement le signal. Cela reste un preprint dont une grande partie des résultats est qualifiée de suggestive, sans variant actionnable, sans score de risque validé et sans conséquence immédiate sur le choix d'un antipsychotique. L'intérêt est étiologique aujourd'hui, potentiellement prédictif demain si les loci sont répliqués dans des cohortes indépendantes.

Analyse par Dr Thibaut Benquey