Nanopore sequencing panel for saliva-based host pharmacogenomic screening in anti-tubercular therapy.

UGT1A1, ABCB1

Variants de UGT1A1 et ABCB1 associés aux concentrations résiduelles et à la toxicité de la moxifloxacine et du linézolide

Les auteurs ont conçu un panel de séquençage nanopore de 16 amplicons ciblant 23 variants (21 cliniquement validés, 2 prédits actionnables) qui influencent l'exposition au linézolide, à la bédaquiline, à la clofazimine, à la moxifloxacine et à l'éthambutol. Le panel était concordant à 100 % avec les données de génome Illumina sur 50 échantillons Coriell, puis a été appliqué à la salive de 202 patients traités en Inde pour une tuberculose résistante, sur MinION, avec une profondeur médiane de 3 609X. Sur 174 analyses génotype–concentration et 152 analyses génotype–toxicité, seules trois associations atteignent une significativité nominale, dans des sous-groupes : UGT1A1 rs3755319 avec des concentrations résiduelles de moxifloxacine plus élevées à 800 mg/j, ABCB1 rs2032582 avec une Cmin de linézolide plus basse chez les patients réduits à 300 mg/j, aucune des deux ne se retrouvant à dose standard. La toxicité au linézolide était plus fréquente chez les hétérozygotes ABCB1 rs1128503 (58,3 % contre 29,1 %), et la toxicité à la moxifloxacine chez les hétérozygotes UGT1A1 rs4148323 (42,9 % contre 14,3 %). Les auteurs présentent ces signaux comme une base à valider dans de grandes études pharmacocinétiques.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'intérêt tient surtout à l'outil : un génotypage pharmacogénétique sur salive, à partir de peu d'ADN, sur un séquenceur portable, pour des antituberculeux de seconde ligne que les recommandations couvrent mal. Les associations restent fragiles : 326 analyses sans correction pour tests multiples mentionnée dans l'abstract, des sous-groupes de 14 à 98 patients et des effets limités aux doses extrêmes. Aucune adaptation de dose ne peut en être tirée à ce stade ; c'est un preprint, à confirmer dans une cohorte pharmacocinétique dédiée.

Analyse par Dr Thibaut Benquey