Identification and in vitro functional assessment of 16 CYP2A6 variants detected in the Chinese Han population

CYP2A6

Variants faux-sens de CYP2A6 modifiant la clairance intrinsèque de l'enzyme recombinante, mesurée in vitro avec la coumarine comme substrat sonde

CYP2A6 participe au métabolisme d'environ 3 % des médicaments utilisés en clinique et à la susceptibilité aux maladies liées au tabac, mais son paysage allélique reste incomplètement décrit dans la population chinoise Han. Les auteurs ont développé une méthode de génotypage à haut débit associant PCR multiplex et séquençage de nouvelle génération, appliquée à 1 163 individus Han, qui a permis d'identifier 12 variants alléliques déjà rapportés et 16 variants faux-sens nouveaux. Ces derniers ont été exprimés en système microsomal de levure et leur activité métabolique évaluée in vitro par UPLC-MS/MS, avec la coumarine comme substrat sonde. Cinq variants (I71F, Q239K, V334E, V334A et P402S) présentaient une clairance intrinsèque significativement augmentée et cinq autres (G100R, E103K, T212M, R372H et Q409R) une activité significativement diminuée, les six restants conservant une fonction comparable au type sauvage.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est un travail de caractérisation fonctionnelle propre, qui alimente l'annotation d'un gène dont les variants rares restent majoritairement de signification incertaine — un besoin réel dès lors que l'exome capture déjà ces positions sans savoir les interpréter. La limite tient au substrat : la coumarine est une sonde de laboratoire et non un médicament d'intérêt clinique, de sorte que ces clairances intrinsèques ne se transposent pas directement en conduite de prescription. Aucune adaptation de dose ne découle de ce travail en l'état.

Analyse par Dr Thibaut Benquey