A machine learning framework for predictive interpretation of variants of uncertain significance in hereditary cancer.

Classification in silico de variants germinaux par forêt aléatoire, à partir d'annotations Ensembl VEP et de scores CADD, sans aucune étude fonctionnelle, la validation externe portant sur des variants BRCA1 et BRCA2.

Les auteurs ont entraîné un cadre d'apprentissage automatique sur 104 646 variants germinaux ClinVar de haute confiance (statut de revue 3 étoiles ou plus), annotés par Ensembl VEP (v114, GRCh38) et par les scores CADD v1.6, pour séparer variants pathogènes et bénins. Parmi quatre classifieurs comparés, la forêt aléatoire obtient les meilleures performances (AUC-ROC 0,9995 ; AUC en validation croisée à 10 blocs 0,9992). Appliqué à 40 894 variants de signification incertaine de ClinVar avec des seuils de probabilité de 0,80 et 0,20, le modèle en étiquette 19 393 (47,4 %) comme probablement pathogènes et 8 957 (21,9 %) comme probablement bénins, 12 544 (30,7 %) restant classés incertains. La validation externe sur 7 462 variants BRCA1 et BRCA2 classés par ENIGMA montre une concordance de 98,83 %, et de 89,57 % sur 671 variants incertains dans ClinVar mais tranchés par ENIGMA. L'analyse d'explicabilité SHAP indique que les prédictions reposent principalement sur le score CADD Phred, le niveau d'impact VEP, la classe de conséquence et la fréquence allélique populationnelle.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Tout repose ici sur des prédicteurs in silico entraînés sur des étiquettes ClinVar, sans la moindre validation fonctionnelle : aucun des variants ainsi réétiquetés n'est reclassé en pratique clinique, où les règles ACMG/AMP n'accordent au calcul in silico qu'un poids d'évidence limité. La concordance élevée avec ENIGMA est en partie attendue, les variants faciles étant aussi ceux que CADD sépare le mieux, et une AUC de 0,9995 obtenue sur des étiquettes issues de la même base signale surtout une circularité. Pour espérer un usage en consultation, il faudrait une calibration sur des variants documentés fonctionnellement et une évaluation prospective du tri proposé.

Analyse par Dr Thibaut Benquey