AGG repeat expansion and aggregation of BIN1 in multiple system atrophy.

Expansion de répétition AGG dans le premier intron de BIN1, détectée en long-read, associée à une agrégation de la protéine BIN1 dans les inclusions gliales cytoplasmiques.

L'atrophie multisystématisée est une α-synucléinopathie sporadique fatale caractérisée par des inclusions gliales cytoplasmiques dans les oligodendrocytes, sans gène causal identifié à ce jour. Le séquençage de génome entier d'un patient atteint d'une forme familiale a révélé une expansion de répétition AGG dans le premier intron de BIN1, mise en évidence par long-read. Le criblage de cette expansion a porté sur 224 patients avec diagnostic clinique, 67 patients avec confirmation neuropathologique, 574 témoins sanguins et 65 témoins cérébraux : la fréquence des expansions dépassant 80 répétitions était plus élevée dans le groupe neuropathologique que chez les témoins cérébraux (13,4 % contre 0 % ; p = 0,003), sans différence significative dans le groupe clinique comparé aux témoins sanguins (4,5 % contre 2,4 % ; OR 1,87 ; IC 95 % 0,8-4,5 ; p = 0,16). L'analyse neuropathologique montrait des inclusions gliales cytoplasmiques positives pour BIN1 plus fréquentes chez les porteurs de l'expansion, et l'immunoblot une augmentation de BIN1 insoluble dans les cerveaux atteints, indépendamment du statut d'expansion.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La divergence entre les deux cohortes est le point central : le signal n'apparaît que dans le groupe confirmé neuropathologiquement, ce qui plaide autant pour une hétérogénéité du diagnostic clinique de l'atrophie multisystématisée que pour un effet réel — et interdit pour l'instant tout usage diagnostique de cette expansion. L'augmentation de BIN1 insoluble indépendamment du statut d'expansion suggère par ailleurs que l'agrégation est en aval d'un mécanisme plus général, dont l'expansion ne serait qu'une des voies d'entrée. L'intérêt bioinformatique est ailleurs : cette expansion intronique était hors de portée du short-read, et le résultat rappelle qu'un génome déjà séquencé mérite une relecture long-read lorsqu'aucune cause n'est trouvée.

Analyse par Dr Thibaut Benquey