Yield of Long-Read Genome Sequencing for Rare Disease Diagnosis in Short-Read Genome Negative Cases

Séquençage de génome long-read apparié au short-read sur les mêmes cas, complété par RNA-seq et profilage de méthylation CpG

Cent quarante-quatre cas déjà passés par un génome short-read ont été reséquencés en long-read, dont 107 restaient non diagnostiqués. Treize nouveaux diagnostics moléculaires ont été posés, dont cinq n'auraient pas pu être détectés en short-read, soit un rendement diagnostique incrémental de 4,7 %. Ces cinq diagnostics reposent sur des capacités propres au long-read : détection de variants dans des régions sombres du short-read, détection de variants structuraux et d'expansions de répétitions en tandem, et identification de variants de novo avec un seul parent biologique disponible. Dans deux de ces cinq cas, la confirmation a nécessité la mise en évidence d'un transcrit aberrant par RNA-seq ; dans un autre, le profil de méthylation CpG issu du long-read a appuyé le diagnostic par une méthylation anormale aux CpG associés à une épisignature.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le chiffre à retenir est 4,7 % sur des cas déjà négatifs en génome short-read : faible en valeur absolue, mais il s'agit d'impasses diagnostiques, et le long-read y apporte en un seul essai le variant structural, l'expansion, la région sombre et la méthylation. La limite est le coût et le fait que trois des cinq cas ont eu besoin d'un RNA-seq ou d'un profil de méthylation pour conclure : le long-read seul ne suffit pas toujours à trancher. Préprint non relu par les pairs, sur une série monocentrique de 144 cas — le chiffre demande confirmation sur une cohorte plus large.

Analyse par Dr Thibaut Benquey