Calibration of AlphaGenome Variant Impact and SpliceAI2 scores as PP3/BP4 evidence for missense, non-coding, and synonymous variants

Calibration des scores AlphaGenome Variant Impact et SpliceAI2 en niveaux de preuve PP3/BP4, par classe de variants

Les auteurs calibrent le score AlphaGenome Variant Impact (AVI) pour les variants faux-sens et pour six classes de variants non codants et synonymes, et SpliceAI2 pour ces six classes, afin de les utiliser comme preuves graduées PP3/BP4. Pour les faux-sens, AVI atteint un niveau entre modéré et fort dans les deux sens, sans surpasser AlphaMissense, l'un de ses composants. AVI atteint un niveau pathogène fort dans les trois classes adjacentes aux exons, modéré dans les introns proximaux et les autres sites synonymes, et seulement « supporting », à un seuil instable, dans les introns profonds ; SpliceAI2 atteint les mêmes niveaux, sauf un niveau de moins aux positions proches des sites canoniques et aucun dans les introns profonds. Aucun niveau atteint n'a échoué à la validation sur les classifications ClinVar ultérieures, mais 14 des 30 niveaux bénins n'ont pas pu être testés. Les seuils dépendent du choix des témoins, classifications bénignes de ClinVar ou variants de population : le nombre de classements « probablement bénin » de ClinVar change d'un facteur 60 environ à 20 nucléotides de l'exon, sans variation de l'épissage mesuré.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Preprint non relu par les pairs. C'est le travail qui manquait pour utiliser ces nouveaux scores dans une classification ACMG défendable : des seuils par classe de variants, confrontés aux classifications ultérieures. L'observation la plus utile est la dépendance des seuils au choix des témoins : la marche de ClinVar à 20 nucléotides de l'exon reflète une convention de classement et non la biologie, ce qui invite à la prudence avec des seuils calibrés sur les bénins de ClinVar dans les introns.

Analyse par Dr Thibaut Benquey