AlphaGenome informed machine learning for pathogenicity prediction of germline mutations

Classifieur par gradient boosting intégrant la fréquence gnomAD, les annotations VEP et 111 caractéristiques fonctionnelles AlphaGenome

AGVarPred est un classifieur par gradient boosting qui prédit la pathogénicité des variants germinaux, SNV et indels, toutes classes de conséquence confondues, en combinant la fréquence allélique gnomAD, les annotations Ensembl VEP et des scores fonctionnels AlphaGenome spécifiques du type cellulaire. Entraîné et testé avec une séparation par gène sur 134 002 variants ClinVar de haute confiance dans 9 222 gènes, il atteint une AUC-ROC de 0,9753 et une AUC-PR de 0,9606 sur 12 385 variants de test, nettement au-dessus d'un modèle limité à la fréquence et à VEP (gain d'AUC de 0,1539). Sur cinq benchmarks externes, l'AUC-ROC varie de 0,528 sur un jeu issu d'essais fonctionnels à 0,977 sur une base de surdité curée cliniquement. AGVarPred note 100 % des variants de ces benchmarks, là où AlphaMissense et REVEL ne couvrent qu'une faible part des variants non faux-sens, et une interface web permet de soumettre des variants GRCh38.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Preprint non relu par les pairs. La couverture de toutes les classes de variants répond à un vrai manque, mais la fréquence gnomAD est le premier prédicteur du modèle et l'entraînement repose sur ClinVar, dont les classifications intègrent déjà la fréquence : l'AUC de 0,528 sur le benchmark fonctionnel rappelle ce risque de circularité. Seule la couverture est comparée aux prédicteurs existants, pas la performance ; à utiliser comme argument d'appoint, pas comme critère PP3 calibré.

Analyse par Dr Thibaut Benquey