Rare loss-of-function variants in POLD1, PMS1 and FAN1 modify age at onset of motor symptoms in Huntington's disease

Variants perte-de-fonction dans *POLD1*, *PMS1* et *FAN1* (réparation de l'ADN) modifient l'expansion somatique des CAG et l'âge d'apparition des symptômes moteurs

Une étude génomique de 18 825 individus de la cohorte ENROLL-HD identifie des variants inactivateurs rares dans trois gènes de réparation de l'ADN comme déterminants majeurs de l'âge d'apparition des symptômes moteurs dans la maladie de Huntington. Les porteurs hétérozygotes de variants pLoF dans POLD1 et PMS1 développent les symptômes en moyenne 20 ans et 7 ans plus tard que les non-porteurs. Inversement, les porteurs de variants pLoF dans FAN1 (n=30) développent les symptômes 10 ans plus tôt (p=2×10⁻¹⁰). Ces résultats confirment le rôle central de l'expansion somatique des répétitions CAG dans la progression clinique et désignent ces gènes comme cibles thérapeutiques potentielles.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un effet modificateur de ±10-20 ans sur l’âge d’apparition est considérable. La convergence sur les gènes de réparation de l’ADN ouvre une voie thérapeutique concrète : cibler l’expansion somatique des triplets CAG. Ces données pourraient améliorer le conseil génétique pour les individus à risque porteurs de ces variants modificateurs.