Pathogenicity of NUSAP1 Variants Is Defined by NMD-Escape: Evidence From Two Novel Cases and Systematic Population-Based Variant Analysis.

NUSAP1

Variants non-sens de novo situés en 3' de NUSAP1, échappant à la dégradation des ARNm non-sens (NMD) et produisant une protéine tronquée aberrante

Les variants tronquants situés dans la région 3' d'un transcrit échappent à la dégradation des ARNm non-sens (NMD) et produisent des protéines tronquées aberrantes, un mécanisme sous-reconnu en pathologie mendélienne. Les auteurs rapportent deux individus porteurs de variants non-sens de novo hétérozygotes dans l'avant-dernier et le dernier exon de NUSAP1, associés à une épilepsie réfractaire de début précoce, un retard global de développement, une microcéphalie congénitale et un gestalt facial reconnaissable. Le séquençage d'ARN réalisé chez l'un d'eux ne montre pas de réduction d'expression, compatible avec un échappement au NMD des transcrits aberrants. L'analyse systématique des données de population gnomAD délimite une région critique en 3' de NUSAP1 où les variants non-sens introduisent un codon-stop prématuré échappant au NMD et sont absents des témoins sains, alors que les variants frameshift produisant une élongation C-terminale y paraissent tolérés.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est un travail d'interprétation plus que de découverte : il fournit une règle positionnelle directement utilisable devant un variant tronquant en 3' de NUSAP1, là où les critères ACMG hésitent entre perte de fonction et effet incertain. Deux cas restent deux cas, et le séquençage d'ARN n'a été réalisé que chez l'un d'eux ; la règle demande à être confrontée à d'autres porteurs avant d'être appliquée sans réserve. La logique — cartographier dans gnomAD la zone d'échappement au NMD — mérite d'être reprise gène par gène dans les réanalyses d'exome.

Analyse par Dr Thibaut Benquey