Delineating the Phenotypic Spectrum of SLC26A2-related Skeletal Dysplasias in a Cohort of 115 Patients: Evidence for a Novel Complex Allele Modifying Disease Severity.

SLC26A2

Allèle complexe SLC26A2 p.[Cys653Ser;Arg671His] agissant en cis comme modificateur et déplaçant le phénotype vers la dysplasie diastrophique (DTD), avec un effet proche du nul

Les dysplasies squelettiques liées à SLC26A2 vont de la dysplasie épiphysaire multiple récessive (rMED) à l'atélostéogenèse létale de type 2, sans que la variabilité clinique soit bien expliquée. Dans la plus grande cohorte rapportée (115 personnes porteuses de variants bi-alléliques), un nouveau score de sévérité à 30 critères sépare les patients en rMED (< 25), rMED/DTD intermédiaire (25-28) et DTD (≥ 29). Quatre variants récurrents représentent 84 % des allèles, et des dosages de capture du sulfate confirment la pathogénicité de dix variants, dont cinq nouveaux. Un allèle complexe inédit, p.[Cys653Ser;Arg671His], est identifié comme modificateur en cis déplaçant la rMED vers la DTD, avec une sévérité comparable à celle de p.(Arg178Ter).

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le résultat important est que la variabilité ne se réduit pas à la combinaison de deux variants : un allèle complexe en cis peut changer le pronostic, ce qu'une lecture variant par variant, notamment en short-read non phasé, peut manquer. Le score de sévérité donne un outil de stratification pour le conseil génétique, à valider hors de cette cohorte. Les fréquences alléliques propres à l'ascendance, relevées par rapport à gnomAD, doivent être prises en compte pour l'interprétation.

Analyse par Dr Thibaut Benquey