Functional profiling of STXBP1 missense variants using a novel dual-readout fluorometric assay.

STXBP1

Variants faux-sens de STXBP1 réduisant la stabilité protéique et la liaison à la syntaxine-1A (STX1A), avec des déficits parfois spécifiques d'une conformation de STX1A

Les troubles liés à STXBP1 figurent parmi les troubles génétiques du neurodéveloppement les plus fréquents, et de nombreux variants faux-sens restent non caractérisés, les critères ACMG/AMP ayant un pouvoir discriminant limité faute de données fonctionnelles. Les auteurs développent un test de fluorescence par complémentation fluorescente qui mesure simultanément la stabilité de la protéine STXBP1 et sa liaison à la syntaxine-1A, y compris dans ses conformations fermée et ouverte. Sur 15 variants (5 bénins, 6 pathogènes, 4 associés à une présentation clinique atypiquement légère), les variants bénins n'ont pas d'effet notable, les pathogènes réduisent stabilité et liaison, et les variants de phénotype léger ont des profils intermédiaires. Un classifieur exploratoire (SVM) classe correctement les variants bénins et pathogènes en validation croisée leave-one-out, sauf un variant, et son score est corrélé à la sévérité clinique.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un test fonctionnel quantitatif sur un gène à fort volume de variants faux-sens apporte une pièce directement utilisable pour les variants de signification incertaine, à condition d'être étalonné sur des témoins. Ici, 15 variants et un classifieur exploratoire ne suffisent pas encore à fixer des seuils de classification, et le variant mal classé chez un patient à phénotype léger illustre la limite. C'est un outil pour l'étape d'interprétation des variants issus de l'exome/génome, non un test à déployer en routine.

Analyse par Dr Thibaut Benquey