Haploinsufficiency, de novo and biallelic missense variants in CSMD2 are associated with neurodevelopmental disorders

CSMD2

Variants faux-sens bi-alléliques et de novo de CSMD2 regroupés en deux régions, avec défaut de localisation membranaire et agrégation cytoplasmique ; haploinsuffisance par variants tronquants

Les paralogues CSMD1-3 sont associés par GWAS à la cognition, au TDAH et à la schizophrénie, et des variants bi-alléliques rares ont été liés à l'épilepsie. Les auteurs identifient neuf personnes de huit familles porteuses de variants faux-sens bi-alléliques de CSMD2 dans des cohortes de retard de développement/déficience intellectuelle, avec trouble du spectre de l'autisme (TSA), TDAH et anomalies cérébrales. Ils rapportent aussi deux familles avec des variants frameshift monoalléliques, deux cas de variants faux-sens de novo, comparés à douze cas de novo issus d'analyses en trio publiées. La modélisation in silico et l'immunofluorescence montrent un défaut de localisation membranaire des protéines mutées, et le poisson-zèbre crispant csmd2 présente une microcéphalie, un cervelet réduit et une connectivité diminuée.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le gène n'est pas nouveau en soi, mais ce travail propose des formes à la fois récessives et dominantes, ce qui demande une réplication, d'autant qu'il s'agit d'un preprint non évalué par les pairs. L'enrichissement dans UK Biobank n'est que nominalement significatif et ne doit pas être surinterprété. Pour l'exome/génome, l'enjeu est de savoir interpréter les variants de CSMD2 trouvés en routine plutôt que de l'ajouter à une liste de gènes.

Analyse par Dr Thibaut Benquey