Loss of the human BRIP1 C terminus does not cause Fanconi anemia.

BRIP1

Le domaine hélicase N-terminal de BRIP1 (acides aminés 1-888) est nécessaire et suffisant pour la résistance aux pontages interbrins ; la sensibilité observée avec p.Lys998GlufsTer60 vient de l'extension aberrante liée au décalage du cadre de lecture, non de la troncature C-terminale

Les auteurs rapportent 11 personnes issues de 7 familles, homozygotes pour l'un de deux variants tronquants C-terminaux de BRIP1 (anciennement FANCJ) : c.2947del (p.Ile983LeufsTer2, n = 3) ou c.2992_2995del (p.Lys998GlufsTer60, n = 8). Aucune ne présente de manifestation hématologique d'anémie de Fanconi : ni insuffisance médullaire, ni myélodysplasie, ni cancer précoce de type Fanconi. Les cellules sanguines porteuses de p.Ile983LeufsTer2 gardent une protéine stable et résistent aux agents pontants, alors que p.Lys998GlufsTer60 entraîne une dégradation partielle de la protéine et un phénotype cellulaire modéré, ce que reproduit un modèle isogénique knock-out complémenté. L'introduction d'un codon stop en position 998 (p.Lys998Ter) donne une protéine stable et résistante, montrant que l'extension aberrante liée au décalage du cadre, et non la troncature C-terminale, cause la sensibilité ; le domaine hélicase (acides aminés 1-888) est nécessaire et suffisant, et l'interaction avec BRCA1 via la sérine 990 phosphorylée est dispensable.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Résultat directement utile en interprétation : un variant tronquant homozygote de l'extrémité C-terminale de BRIP1 ne doit pas être rendu comme un diagnostic d'anémie de Fanconi sur son seul caractère tronquant. L'article rappelle que la règle « tronquant = perte de fonction » dépend de la position et de la conséquence protéique réelle, et que deux décalages du cadre voisins peuvent avoir des effets différents. La question du risque tumoral associé à ces allèles n'est pas traitée dans l'abstract.

Analyse par Dr Thibaut Benquey