Genotype-phenotype correlation in partial combined 17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency: functional characterization of CYP17A1 variants in ten 46,XY patients.

CYP17A1

Variants bialléliques de CYP17A1 conservant une activité enzymatique résiduelle ; variants d'épissage nouveaux et allèle fondateur c.1263G>A

Cette étude décrit dix patients 46,XY issus de neuf familles, atteints de déficit partiel combiné en 17α-hydroxylase/17,20-lyase, avec séquençage long-read de CYP17A1, tests minigènes pour l'épissage et mesures d'activité enzymatique en cellules HEK293T. Tous présentent la triade précurseurs minéralocorticoïdes élevés, suppression androgénique globale et cortisol préservé ; l'âge médian au diagnostic est de 17,5 ans, avec une hypertension chez 3 patients sur 10 et une hypokaliémie chez 2 sur 10. Dix variants distincts sont identifiés, dont deux variants d'épissage nouveaux (c.666+2T>C, c.1243+2T>G), et l'allèle c.1263G>A, porté sur un même haplotype par 5 patients, signe un effet fondateur chinois. Quatre variants non caractérisés conservent une activité 17α-hydroxylase de 11 à 28,9 % et 17,20-lyase de 6,3 à 22,6 %, mais deux patients de génotype identique ont des phénotypes génitaux opposés : hypospadias chez l'un, élevé comme garçon, organes génitaux externes complètement féminins chez l'autre, élevée comme fille.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le message clinique est double : l'activité résiduelle de CYP17A1 explique globalement le degré de virilisation, mais un même génotype peut aboutir à une assignation de sexe différente, ce qui interdit de prédire le phénotype génital sur le seul génotype, en conseil génétique comme en prénatal. L'effectif limité (dix patients) restreint la portée des corrélations proposées. L'âge médian au diagnostic de 17,5 ans rappelle que ce diagnostic est souvent tardif.

Analyse par Dr Thibaut Benquey