Targeting KIT prevents brain arteriovenous malformations driven by ALK1-deficient angiogenic endothelial cells.

La perte de signalisation ACVRL1/ALK1 lève la répression de KIT par la voie BMP9-ALK1-SMAD4 et fait émerger une population endothéliale angiogénique KIT+ à signature de cellule de pointe, avec activation des voies PI3K et KRAS.

La télangiectasie hémorragique héréditaire de type 2, liée aux variants d'ACVRL1 (ALK1), se complique de malformations artérioveineuses cérébrales dont les options thérapeutiques restent limitées. À l'aide de souris à délétion inductible endothélium-spécifique d'Alk1 et d'un séquençage d'ARN en cellule unique résolu par région, les auteurs montrent que la perte de signalisation ALK1 induit ces malformations préférentiellement dans le plexus vasculaire périneural. Le processus est porté par l'émergence d'une population endothéliale angiogénique KIT+ dont le profil transcriptionnel rejoint celui des malformations humaines, avec marqueurs de cellule de pointe et activation des voies PI3K et KRAS ; l'expression de KIT est retrouvée dans les cellules endothéliales de malformations cérébrales humaines sporadiques et liées à la maladie. Les auteurs démontrent que Kit est directement réprimé par la voie BMP9-ALK1-SMAD4, et l'inhibition pharmacologique de KIT réduit la reprogrammation angiogénique et les malformations in vivo sans altérer la vascularisation normale.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Une cible pharmacologique déjà couverte par des inhibiteurs disponibles en oncologie est un argument fort pour une maladie où l'on n'a longtemps eu à proposer que l'embolisation et la surveillance, et la conservation de l'expression de KIT dans les malformations sporadiques élargit encore l'intérêt potentiel. Il faut cependant garder la mesure : la démonstration de prévention est faite chez la souris et sur des malformations en formation, alors que la question clinique porte sur des lésions déjà constituées chez l'adulte. En consultation, cela ne change rien aujourd'hui à la conduite à tenir chez un porteur d'ACVRL1, mais cela justifie de suivre de près les futurs essais de repositionnement.

Analyse par Dr Thibaut Benquey