Human PMS1-dependent non-canonical mismatch repair engages with MBD4 to repair methylated CpG deamination.

La désamination spontanée de la 5-méthylcytosine crée des mésappariements T:G réparés par la glycosylase MBD4, qui coopère physiquement avec le complexe MutLβ (MLH1-PMS1) et MutSα (MSH2-MSH6) dans une branche non canonique de la réparation des mésappariements, indépendante de la réplication.

Les dinucléotides CpG sont des points chauds mutationnels du fait de la désamination spontanée de la 5-méthylcytosine, source de mésappariements T:G et de transitions CpG>TpG caractéristiques du vieillissement et du cancer. En couplant une désaminase APOBEC1 à une Cas9 catalytiquement inactive, les auteurs induisent une désamination ciblée indépendante de la réplication et suivent sa réparation dans des cellules humaines. Ils montrent que MBD4, principale glycosylase de cette réparation par excision de base, agit de concert avec une branche non canonique de la réparation des mésappariements impliquant MutLβ (MLH1-PMS1) et MutSα (MSH2-MSH6), mettent en évidence l'interaction physique entre MBD4 et MutLβ et établissent que la réparation dépend de MLH1. La déficience en PMS1 reproduit la signature d'hypermutation CpG>TpG propre à la perte de MBD4, ce qui assigne à PMS1 une fonction propre ; en cohérence, la charge mutationnelle CpG>TpG des tumeurs déficientes en réparation des mésappariements s'explique en partie par des processus indépendants de la réplication.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

PMS1 est le gène de la réparation des mésappariements dont on ne sait pas quoi faire en oncogénétique : non retenu comme gène de prédisposition, il figure pourtant sur des panels et génère des variants de signification incertaine embarrassants. Ce travail lui donne enfin une fonction cellulaire mesurable et une signature mutationnelle propre, ce qui offre un point d'appui expérimental pour interpréter ces variants — mais ne constitue en aucun cas une démonstration de risque tumoral chez le porteur, et ne doit pas modifier le rendu actuel. Ce qu'il faut en retenir au laboratoire est plutôt la mise en garde méthodologique : une part de la charge CpG>TpG des tumeurs déficientes n'est pas liée à la réplication, ce qui pèse sur l'interprétation des signatures utilisées comme argument fonctionnel.

Analyse par Dr Thibaut Benquey