Genetic Landscape of Lynch Syndrome in a High-Risk Serbian Cohort: Predominance of MLH1 Variants and Implications for Risk-Based Testing.

Variants germinaux pathogènes ou probablement pathogènes des gènes de réparation des mésappariements, majoritairement MLH1, puis MSH2 et MSH6.

Les données sur le spectre des variants du syndrome de Lynch dans les populations slaves, dont la Serbie, restent limitées. Entre 2018 et 2025, 176 personnes ont été testées sur critères d'Amsterdam ou de Bethesda, modèles validés de prédiction du risque et/ou histoire familiale, par séquençage haut débit avec le panel Illumina TruSight Hereditary Cancer et classification ACMG/AMP. Un variant pathogène ou probablement pathogène d'un gène de réparation des mésappariements a été identifié chez 27 des 176 individus (15,3 %), en association avec une histoire familiale positive de tumeurs du spectre Lynch (p = 0,0001). MLH1 était le gène le plus souvent atteint (10,2 %), devant MSH2 (4,0 %) et MSH6 (1,1 %), sans aucun variant pathogène de PMS2 ni variant ponctuel pathogène d'EPCAM détectable par cette approche. Des variants récurrents de MLH1 ont été observés dans plusieurs familles et deux variants de MLH1 non rapportés antérieurement ont été identifiés.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'intérêt de ce type de série est moins le rendement global, très dépendant de la sélection sur critères d'Amsterdam et Bethesda, que le repérage de variants de MLH1 récurrents dans plusieurs familles d'une même population : c'est ce genre d'observation qui, répliquée, permet ensuite d'orienter rapidement une stratégie de test ciblé chez un apparenté. L'absence complète de variant de PMS2 mérite d'être lue comme une limite technique autant qu'épidémiologique, ce gène étant notoirement difficile en séquençage court du fait de son pseudogène, tout comme l'absence de variant d'EPCAM, que le panel ne peut détecter au niveau des grands remaniements. Deux variants de MLH1 inédits restent à documenter fonctionnellement avant tout usage en conseil génétique.

Analyse par Dr Thibaut Benquey