The role of germline transposable element insertions in pediatric cancer predisposition

Insertions germinales rares d'éléments transposables dans les gènes de prédisposition, avec conséquences transcriptionnelles : une insertion L1 en région 3' non traduite de PTEN perturbe la polyadénylation alternative, une insertion SVA intronique de STIM1 induit une exonisation générant un transcrit inédit.

Les études de prédisposition germinale au cancer se sont concentrées sur les variants nucléotidiques et les variations du nombre de copies, laissant les éléments transposables largement inexplorés. Les auteurs ont caractérisé le paysage des insertions germinales d'éléments transposables sur le séquençage de génome non tumoral de 2 334 enfants atteints de cancer et 3 447 témoins, identifiant 96 484 insertions sur 5 781 génomes, majoritairement rares et intergéniques ou introniques. La charge globale ne diffère pas entre cas et témoins, mais les insertions rares sont significativement enrichies dans les gènes du cancer chez les patients porteurs de tumeurs solides, en particulier dans les régions 3' non traduites (p < 0,02). L'analyse de concordance gène-phénotype retrouve 19 insertions dans des gènes de prédisposition dominante établie, soit environ 0,8 % des cas, et l'intégration des données de RNA-seq documente un impact transcriptionnel pour une partie d'entre elles.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

0,8 % des cas est un chiffre faible pris isolément, mais c'est l'ordre de grandeur d'un rendement diagnostique additionnel obtenu sans nouveau prélèvement, sur des génomes déjà séquencés : la question n'est pas d'ajouter une technique mais d'ajouter un appel de variants au pipeline existant. Les deux exemples fonctionnels — polyadénylation alternative de PTEN, exonisation dans STIM1 — montrent surtout que ces insertions échappent aux règles d'interprétation habituelles, qui ne savent pas coter un événement en région 3' non traduite. Le seuil p < 0,02 sur l'enrichissement et l'absence de ségrégation familiale interdisent en revanche de conclure à la causalité insertion par insertion.

Analyse par Dr Thibaut Benquey