Melanoma germline genetics: immune, cancer driver, and Wnt signaling genes

Susceptibilité polygénique : loci liés à l'immunité (variants codants délétères de CPVL et IFIH1, signal HLA-A), gènes moteurs pan-cancer (MYC, PIK3CA, CDKN1B) et voie WNT/β-caténine

Cette méta-analyse de 35 GWAS issues de 29 cohortes (69 871 cas, 1 616 233 témoins) identifie 156 signaux indépendants répartis sur 116 loci de risque de mélanome cutané, alors que 54 loci communs seulement étaient connus. Elle met en évidence un lien fort entre susceptibilité et immunité, avec des variants codants délétères de CPVL et IFIH1 et une nouvelle association à HLA-A ; l'attribution variant-gène implique des gènes moteurs pan-cancer pour plus d'un tiers des loci (MYC, PIK3CA, CDKN1B), et 22 % des loci portent des gènes candidats de la voie WNT/β-caténine. Un PRS du nombre de nævus est associé au risque de mélanome acral lentigineux, premier argument d'un effet génétique constitutionnel sur ce sous-type rare. Un nouveau PRS mélanome, validé dans deux cohortes, améliore la discrimination au-delà de l'âge et du sexe (AUC supérieure à 0,70) : au-delà du 90e percentile, le risque moyen d'un sujet de 60 ans est atteint jusqu'à 30 ans plus tôt.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Preprint medRxiv non relu par les pairs. L'effectif est considérable, mais une AUC au-dessus de 0,70 reste une discrimination modeste : le PRS ne suffit pas seul à trier une population et pourrait surtout moduler la surveillance cutanée, sous réserve d'une calibration selon l'ascendance que l'abstract ne détaille pas. En consultation d'oncogénétique, ces signaux polygéniques complètent, sans les remplacer, les gènes de prédisposition à forte pénétrance comme CDKN2A.

Analyse par Dr Thibaut Benquey