Exome-wide analysis of rare deleterious variants in 3,569 sarcoma cases and 21,788 controls from multiple international data sources reveals no novel susceptibility genes.

TP53, NF1

Fardeau de variants rares perte de fonction et/ou pathogènes ou probablement pathogènes : excès confirmé pour TP53 et NF1, aucun nouveau gène de susceptibilité identifié

Cette étude cas-témoins agrège les données germinales d'exome ou de génome de six jeux de cas et de quatre jeux de témoins, soit 3 569 cas de sarcome et 21 788 témoins, analysés en test de fardeau génique (SAIGE-GENE). Les auteurs testent 92 gènes de prédisposition au cancer autosomiques dominants pour les variants perte de fonction et/ou pathogènes ou probablement pathogènes, puis conduisent une étude d'association à l'échelle de l'exome (ExWAS) sur deux niveaux : variants perte de fonction seuls (Tier 1), puis perte de fonction et variants altérant la protéine (Tier 2). TP53 et NF1, gènes de susceptibilité au sarcome déjà établis, présentent un excès significatif de variants chez les cas ; après exclusion des gènes de sarcome connus, un excès résiduel persiste sur l'ensemble des autres gènes de prédisposition combinés. Malgré une puissance d'environ 80 % pour détecter un gène de risque relatif ≥ 5 à une fréquence populationnelle ≥ 0,17 %, aucun nouveau gène n'est identifié. Les gènes restant à découvrir auraient donc un faible effet, une faible fréquence ou une association limitée à des sous-types rares.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un résultat négatif bien alimenté en puissance est rare et utile : il confirme TP53 et NF1 comme les deux gènes à interroger en priorité et rend peu probable un gène majeur supplémentaire tous sous-types confondus. L'excès résiduel sur les autres gènes de prédisposition combinés suggère toutefois de ne pas arrêter l'interprétation à ces deux gènes, ce que l'exome ou le génome permettent déjà ; l'abstract ne précise pas quels gènes portent ce signal. La limite tient à l'hétérogénéité de plus de 70 sous-types : un gène propre à un sous-type rare échappe à ce design.

Analyse par Dr Thibaut Benquey