Patient-derived separation-of-function mutations reveal specific role for BRCA1 coiled coil domain in genome stability.

BRCA1, PALB2

Variant du domaine coiled-coil de BRCA1 (équivalent de L1407P) à séparation de fonction : perte de l'interaction avec PALB2, mutagenèse par substitution de bases accrue, réparation des cassures double brin préservée

Les auteurs comparent, dans un ensemble de lignées isogéniques de poulet DT40, les principaux domaines de la protéine BRCA1 et des variants fondateurs fréquents de BRCA1 pour leur rôle dans la stabilité du génome et la réparation de l'ADN. Le séquençage du génome de clones cellulaires montre que le variant du domaine coiled-coil équivalent à L1407P est un mutant à séparation de fonction : il augmente la mutagenèse par substitution de bases, sans délétions ni instabilité génomique à grande échelle, car il reste capable de réparer les cassures double brin et de promouvoir les échanges de chromatides sœurs. Le domaine coiled-coil de BRCA1 assure l'interaction avec PALB2, et les mutations du domaine coiled-coil de PALB2 affectent elles aussi surtout la mutagenèse par substitution. À l'inverse, les variants tronquants et faux-sens des domaines RING et BRCT altèrent toutes les fonctions de BRCA1, avec des délétions plus larges et des réarrangements typiques de la perte de BRCA1. La sensibilité aux inhibiteurs de PARP est marginale pour les mutants du domaine coiled-coil et suit plutôt la mutagenèse par délétion, la dégradation des fourches de réplication bloquées et le défaut de chargement de RAD51 après inhibition de la topoisomérase I.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'intérêt clinique est indirect mais réel : un variant de BRCA1 peut altérer une fonction et en épargner d'autres, ce qu'un test fonctionnel centré sur la seule réparation des cassures double brin risque de ne pas capter. La faible sensibilité aux inhibiteurs de PARP des mutants du domaine coiled-coil interroge l'extrapolation de la réponse thérapeutique à tous les porteurs, mais ces données proviennent d'un modèle aviaire et doivent être confirmées en cellules humaines et chez des patients. L'abstract ne précise pas la classification clinique du variant L1407P.

Analyse par Dr Thibaut Benquey