Brief report: Clinical and Functional Characterization of Rare Germline and Somatic EGFR Variants in Three Patients with Non-Small Cell Lung Cancer

EGFR

Variants germinaux d'EGFR (p.(Gly719Ser), p.(Arg776His)) associés à un second variant somatique en cis, avec activité oncogénique et sensibilité à l'afatinib

Les facteurs héréditaires du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) restent mal connus, même si de rares altérations germinales d'EGFR et de TP53 ont été rapportées. Dans le cadre du réseau national allemand de médecine génomique, un séquençage du génome germinal (WGS) a identifié deux variants germinaux d'EGFR, p.(Gly719Ser) et p.(Arg776His), chez trois patients atteints de CBNPC, chacun porteur de variants somatiques formant des variants composés. La modélisation structurale prédit que p.(Gly719Ser) et p.(Gly719Ala) stabilisent la conformation active de la kinase, alors que p.(Ser768Ile), p.(Arg776His) et p.(Leu861Gln) déstabilisent la conformation inactive. En modèle cellulaire Ba/F3, la co-expression en cis des variants composés montre une activité oncogénique et une sensibilité à l'afatinib. Deux patients ont obtenu une réponse partielle sous afatinib.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Ce travail rappelle que certains variants EGFR observés dans un CBNPC sont germinaux, avec des conséquences pour le conseil familial. Mais avec trois patients, la pénétrance de p.(Gly719Ser) et p.(Arg776His) reste inconnue, et la réponse à l'afatinib relève des variants composés en cis plus que du seul variant germinal. L'intérêt principal est méthodologique : combiner prédiction structurale et test fonctionnel pour interpréter des variants rares.

Analyse par Dr Thibaut Benquey