CYP2D6 Metabolizer Phenotype Is Associated with Early Antidepressant Discontinuation in the UK Biobank

Le phénotype métaboliseur déduit du génotype CYP2D6 module l'exposition à la paroxétine, à la venlafaxine et à la mirtazapine, substrats de cette enzyme.

La réponse aux antidépresseurs est très variable et le phénotype métaboliseur CYP2D6 est proposé comme l'un des déterminants de cette variabilité. À partir des données génétiques et des prescriptions longitudinales de soins primaires de la UK Biobank, les auteurs ont recherché des associations entre phénotype CYP2D6 et marqueurs indirects de résultat thérapeutique — arrêt, changement de molécule, effets indésirables — avec stratification par antidépresseur et ajustement sur les covariables démographiques. Chez 26 957 individus d'ascendance européenne recevant un antidépresseur métabolisé par CYP2D6, une capacité métabolique réduite est significativement associée à un arrêt précoce de la paroxétine (n = 5718), de la venlafaxine (n = 2327) et de la mirtazapine (n = 3340) ; pour la paroxétine, les métaboliseurs lents arrêtent plus souvent que les métaboliseurs normaux et, parmi ceux qui arrêtent, plus souvent immédiatement, tandis qu'aucune association n'est retrouvée pour la fluoxétine. Les associations avec le changement de molécule sont limitées et aucune association significative n'est mise en évidence pour les effets indésirables. Les auteurs concluent que la variation de CYP2D6 influence surtout l'arrêt du traitement dans les 30 premiers jours.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'observation utile est chronologique : si l'effet se joue dans les trente premiers jours, un génotype rendu à la sixième semaine ne sert plus à rien, ce qui plaide pour le préemptif plutôt que pour le test réactif après un premier échec. Le paradoxe du travail est de montrer un arrêt précoce sans montrer d'effet indésirable, ce qui traduit surtout la faiblesse de critères de jugement reconstruits à partir des prescriptions, où l'intolérance ressentie n'est pas codée. À prendre donc comme une précision de calendrier sur des paires gène-médicament déjà couvertes par le CPIC, pas comme une preuve d'efficacité du génotypage.

Analyse par Dr Thibaut Benquey