Model-informed dose optimization of etrasimod in ulcerative colitis across CYP2C9 genotypes and hepatic impairment.

L'etrasimod est métabolisé par le cytochrome P450 2C9 : un phénotype de métaboliseur lent pour CYP2C9 et une insuffisance hépatique réduisent sa clairance et augmentent l'exposition systémique, l'effet étant maximal lorsque les deux sont associés.

Les auteurs ont construit un modèle pharmacocinétique fondé sur la physiologie (PBPK) de l'etrasimod, modulateur oral des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate approuvé dans la rectocolite hémorragique modérée à sévère, puis l'ont vérifié sur des données de métabolisme in vitro et des données cliniques en dose unique, doses répétées et interactions médicamenteuses. Le modèle a ensuite été extrapolé à des populations chinoises selon le génotype CYP2C9 et la sévérité de l'insuffisance hépatique. À la dose approuvée de 2 mg une fois par jour, l'AUC0-24 médiane à l'état d'équilibre prédite était de 1976,95 ng·h/mL (intervalle de prédiction à 95 % : 975,78-4144,29) chez les sujets caucasiens et de 1988,82 ng·h/mL (814,91-4244,10) chez les sujets chinois, la plupart des paramètres prédits se situant dans un intervalle d'erreur de facteur 2. L'augmentation d'exposition la plus marquée concernait les métaboliseurs lents pour le gène CYP2C9 avec insuffisance hépatique Child-Pugh C (+67 % d'AUC à l'état d'équilibre). L'appariement d'exposition par modélisation soutient une réduction à 1,5 mg par jour pour la plupart des sous-groupes concernés et à 1 mg par jour pour ce sous-groupe le plus exposé.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Les schémas posologiques proposés sont entièrement dérivés d'une simulation : aucun patient n'a reçu la dose réduite, et une tolérance de prédiction d'un facteur 2 reste large quand l'ajustement discuté va de 2 mg à 1 mg. Le travail ne documente aucun star allele ni aucune fréquence allélique, si bien qu'il ne dit pas quelle proportion de patients serait concernée en pratique. Avant de génotyper CYP2C9 systématiquement avant etrasimod, il faudrait des expositions mesurées chez des métaboliseurs lents réellement traités, et une vérification hors population chinoise.

Analyse par Dr Thibaut Benquey