The Effect of Dicloxacillin Administration on Pharmacokinetics of Narrow Therapeutic Window Drugs: Phenytoin and Warfarin

La dicloxacilline, activateur du récepteur PXR, induit l'activité de CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 et accélère le métabolisme de la warfarine et de la phénytoïne, réalisant une phénoconversion d'origine médicamenteuse.

La dicloxacilline, bêta-lactamine résistante aux pénicillinases et activateur puissant du récepteur PXR, induit l'activité de CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, et les données cliniques suggèrent qu'elle réduit l'anticoagulation et majore le risque thromboembolique chez les patients sous warfarine. Cette étude d'interaction médicamenteuse ouverte et séquentielle a quantifié son effet chez 28 volontaires sains non fumeurs, dont 15 de génotype CYP2C9 1/1 et 13 porteurs d'un allèle CYP2C9 2 ou 3, recevant une dose unique de warfarine (20 mg) puis, une semaine plus tard, de phénytoïne (300 mg), avant et pendant une cure de 21 jours de dicloxacilline 500 mg quatre fois par jour. La dicloxacilline a augmenté la clairance orale de la (S)-warfarine et de la (R)-warfarine de 53,2 % et 63,2 % respectivement (P < 0,001) et réduit de 15,5 % l'aire sous la courbe de l'INR (P < 0,001), tandis que la clairance orale de la phénytoïne et la clairance de formation du p-HPPH augmentaient de 42,4 % et 40,5 % (P < 0,001). L'induction était significativement plus marquée chez les sujets de génotype CYP2C9 1/1 et la baisse d'INR plus prononcée chez les porteurs de l'haplotype AA de VKORC1. Les auteurs recommandent, à l'instauration de la dicloxacilline, d'augmenter la dose des substrats de CYP2C9 à marge thérapeutique étroite et de surveiller étroitement les concentrations et la réponse pharmacodynamique.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est un cas de phénoconversion à l'envers : l'antibiotique transforme un métaboliseur normal en métaboliseur accéléré, et le génotype le plus favorable en apparence devient le plus exposé à la perte d'anticoagulation. La portée reste limitée par le dispositif — 28 volontaires sains, dose unique, aucun événement clinique — de sorte qu'on dispose d'une amplitude d'induction mais d'aucune règle de réajustement chiffrée : augmenter la dose et surveiller n'est pas une posologie. Le message opérationnel est donc de renforcer la surveillance de l'INR pendant la cure et après son arrêt, la levée de l'induction exposant tout autant au surdosage.

Analyse par Dr Thibaut Benquey