Pediatric pharmacogenomics from whole-exome sequencing: developmentally appropriate interpretation in 1,159 Russian children and newborns

L'activité des enzymes du métabolisme des médicaments et des transporteurs varie avec l'âge : un même génotype ne prédit donc pas le même phénotype chez le nouveau-né et chez l'adulte, ce que les algorithmes d'interprétation actuels n'intègrent pas.

Les auteurs ont analysé les données d'exome de 524 patients pédiatriques et 635 nouveau-nés, en ne retenant que les annotations pharmacogénétiques de niveau de preuve PharmGKB/ClinPGx 1A à 2B portant l'étiquette « Pediatrics ». Les annotations cliniquement pertinentes — éviction du médicament ou adaptation de dose — ne représentaient que 5 % du total dans les deux cohortes, et 67,6 % (cohorte pédiatrique) et 67,2 % (cohorte néonatale) d'entre elles concernaient des allèles à fonction altérée. Chez les nouveau-nés, la recommandation issue du génotype n'était concordante avec le statut ontogénétique de l'enzyme que pour 5 des 14 couples gène-médicament (35,71 %). Sur 100 patients pédiatriques dont le dossier a été revu, 21 % avaient présenté un effet indésirable, mais seulement deux cas s'expliquaient par une annotation de haut niveau de preuve ; le classement de 27 associations gène-variant-médicament-effet par charge populationnelle relative plaçait en tête la neutropénie sous irinotécan chez les porteurs de l'allèle UGT1A1 28 et les réactions cutanées sévères à la carbamazépine chez les porteurs de l'allèle HLA-A 31:01.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le chiffre à retenir est celui de la discordance : chez le nouveau-né, dans deux tiers des couples gène-médicament examinés, la recommandation dérivée du génotype ne correspondait pas à la maturité réelle de l'enzyme concernée. Rendre un compte rendu pharmacogénétique calibré sur l'adulte à un nouveau-né produit donc une information au mieux inutile. Le modèle proposé — âge obligatoire dans le compte rendu, correction ontogénétique, stratification par niveau de preuve — relève du bon sens, mais il reste un préprint sans validation prospective, et les 21 % d'effets indésirables observés n'ont presque jamais d'explication pharmacogénétique.

Analyse par Dr Thibaut Benquey