Prevalence and clinical impact of the uncommon DPYD c.257C>T (Pro86Leu) variant in a multiethnic cohort receiving fluoropyrimidine therapy.

Le variant faux-sens rare c.257C>T (Pro86Leu, rs568132506) est un variant hypofonctionnel de DPYD qui échappe au génotypage ciblé des sept polymorphismes habituellement recherchés avant fluoropyrimidines.

Un centre a remplacé en 2021 le génotypage ciblé de DPYD par un séquençage complet de l'exome du gène, et rapporte ici 762 patients génotypés de façon préemptive entre 2021 et 2025. Parmi les sept variants à risque établis, seuls les allèles DPYD 2A et HapB3 ont été retrouvés, à leurs fréquences alléliques attendues, sans aucun porteur des cinq autres. Quatre patients étaient hétérozygotes pour le variant faux-sens rare c.257C>T (Pro86Leu, rs568132506), à une fréquence allélique de 2,62 × 10⁻³, comparable à celle décrite dans les populations du Moyen-Orient mais 26 fois supérieure à la fréquence globale de gnomAD. Trois des quatre porteurs (75 %) ont développé une toxicité de grade 3-4 après un ou deux cycles, soit un risque relatif de 14,5 (IC 95 % : 5,0-30,4 ; P = 0,0009) par rapport à une cohorte témoin sans variant hypofonctionnel de DPYD.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Quatre porteurs et trois toxicités : le risque relatif de 14,5 repose sur des effectifs minuscules, et son intervalle de confiance le dit. Le résultat vraiment utile est ailleurs — dans cette population multiethnique, un variant absent de la liste des sept recherchés était plus fréquent que la plupart d'entre eux, dont cinq n'ont trouvé aucun porteur. C'est un argument concret pour séquencer DPYD en entier plutôt que d'interroger une liste fixe, au moins là où le recrutement n'est pas d'ascendance européenne.

Analyse par Dr Thibaut Benquey