CYP3A5 genetic variability influences sildenafil and metabolite in pulmonary hypertension.

CYP3A5

L'allèle CYP3A5*3 réduit l'activité de l'enzyme codée par CYP3A5 et modifie le métabolisme du sildénafil ; il est associé à une exposition plus élevée au sildénafil et à de meilleurs résultats cliniques.

La variabilité interindividuelle de la réponse au sildénafil chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire pourrait dépendre des polymorphismes de CYP3A5, l'allèle CYP3A5*3 réduisant l'activité de l'enzyme et modifiant le métabolisme du sildénafil. Cette étude transversale de 92 patients a dosé par HPLC les concentrations plasmatiques de sildénafil et de N-desméthylsildénafil, résiduelles et à une heure de la prise (C1h), et génotypé CYP3A5 par PCR en temps réel avec sondes TaqMan. Treize patients (14,13 %) sont CYP3A5*1/*1 et 79 (85,87 %) portent l'allèle CYP3A5*3 ; ces derniers ont un rapport concentration/dose de sildénafil à C1h significativement plus élevé (3,61 ± 2,69 contre 2,66 ± 1,20 ng/mL/mg ; p = 0,043), alors que les autres paramètres, plus élevés pour le sildénafil et plus bas pour le N-desméthylsildénafil chez les porteurs de CYP3A5*3, n'atteignent pas la significativité. Les porteurs de CYP3A5*3 présentent une amélioration plus marquée de la distance de marche de 6 minutes (33,74 ± 43,46 m contre -5,58 ± 44,52 m ; p = 0,005), de la classe fonctionnelle de l'OMS (32,00 % contre 15,39 % ; p = 0,042) et du score EmPHasis-10 (-4,15 ± 6,46 contre 1,08 ± 3,80 ; p = 0,009). Les auteurs concluent que l'allèle CYP3A5*3 est associé à une exposition plus élevée au sildénafil et à de meilleurs résultats cliniques, et que le génotypage de CYP3A5 pourrait faciliter l'évaluation personnalisée de l'efficacité du sildénafil et de ses résultats cliniques.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Les deux niveaux de preuve sont inégaux : sur le plan pharmacocinétique, un seul paramètre atteint la significativité (rapport concentration/dose à C1h, p = 0,043), les autres allant dans le sens attendu d'une moindre activité enzymatique sans l'atteindre, alors que les trois critères cliniques sont significatifs (p = 0,005, 0,042 et 0,009) mais reposent sur un groupe CYP3A5*1/*1 de 13 patients seulement, face à 79 porteurs de CYP3A5*3. L'étude est décrite comme transversale alors que les résultats cliniques s'expriment en amélioration : le résumé ne précise ni l'intervalle sur lequel elle est mesurée, ni un ajustement sur la dose, les traitements associés ou la sévérité de la maladie, si bien qu'un effet du génotype se distingue difficilement d'un biais de confusion. Le sens biologique est cohérent (activité enzymatique réduite, exposition plus élevée), mais aucun schéma de dose ni seuil n'en découle : c'est une hypothèse à tester en prospectif avant de génotyper CYP3A5 pour orienter le traitement par sildénafil.

Analyse par Dr Thibaut Benquey