Germline pharmacogenetic variants associated with trastuzumab deruxtecan-induced interstitial lung disease in advanced breast cancer: PROCURE project.

HLA-F, SLCO1B1, CYP3A4

Variation germinale de la région HLA (signal près de HLA-F) et de gènes du transport et du métabolisme du trastuzumab deruxtécan (SLCO1B1, CYP3A4)

Le projet PROCURE, étude translationnelle multicentrique menée dans 26 établissements espagnols, a recherché des variants pharmacogénétiques germinaux associés à la pneumopathie interstitielle induite par le trastuzumab deruxtécan (T-DXd) dans le cancer du sein avancé HER2-positif ou HER2-low, au-delà de UGT1A1 dont le rôle dans cette toxicité paraît limité. L'ADN germinal de 290 patients a été génotypé sur puce Infinium Global Diversity Array enrichie en variants pharmacogénomiques, avec une approche gènes candidats portant sur 14 gènes du métabolisme, du transport, de la pharmacodynamie et de l'hypersensibilité médicamenteuse à médiation immune. Après un suivi médian de 18,3 mois, 33 cas de pneumopathie interstitielle ont été observés (incidence de 11,4 %). Le signal le plus fort se situait dans la région HLA, avec un SNP proche de HLA-F (rs9258213 ; OR 6,8, IC 95 % 2,6-17,9, p = 9,5 × 10-5), et des associations supplémentaires ont été observées dans SLCO1B1 et CYP3A4. Les auteurs reconnaissent qu'aucun prédicteur pharmacogénomique définitif n'a été identifié.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un signal à p = 9,5 × 10-5 dans une approche gènes candidats, porté par 33 cas, reste une hypothèse : il est loin d'un seuil pangénomique et demande une réplication indépendante. L'intérêt est de déplacer la question de UGT1A1 vers la région HLA, ce qui évoque une composante immunologique de la toxicité pulmonaire plutôt que purement pharmacocinétique. Aucun test n'est à proposer aujourd'hui avant un traitement par T-DXd.

Analyse par Dr Thibaut Benquey