Impact of Body Weight and Combined UGT1A1 and NR1I2 Polymorphisms on Dolutegravir Pharmacokinetics Among Thai People Living with HIV: A Population Pharmacokinetic Analysis

UGT1A1, NR1I2

Clairance apparente du dolutégravir réduite par l'association d'un phénotype métaboliseur lent UGT1A1 et du génotype TT de NR1I2 63396, en interaction avec un poids corporel bas

Le dolutégravir, traitement de première ligne du VIH en Thaïlande, présente une variabilité pharmacocinétique importante d'origine génétique et non génétique, susceptible de contribuer aux effets indésirables neuropsychiatriques observés à la dose standard de 50 mg par jour. Un modèle pharmacocinétique de population a été construit à partir de 1 122 concentrations plasmatiques mesurées chez 221 personnes vivant avec le VIH thaïlandaises, selon un modèle monocompartimental à absorption d'ordre 1 avec temps de latence et élimination d'ordre 1. Un poids corporel inférieur à 61 kg et une interaction multigénique sont ressortis comme covariables significatives de la clairance apparente : les sujets cumulant le phénotype métaboliseur lent UGT1A1 et le génotype TT de NR1I2 63396 avaient une clairance réduite de 25,1 %. Les simulations de Monte-Carlo indiquent que la dose standard atteint la cible d'efficacité chez plus de 95 % des sujets mais dépasse le seuil de sécurité chez 30,46 à 85,68 % d'entre eux, alors qu'une dose réduite à 25 mg par jour maintient plus de 80 % d'atteinte de la cible d'efficacité en ramenant ce dépassement sous 20 % dans la plupart des sous-groupes.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La réduction de 25,1 % de la clairance par la combinaison UGT1A1/NR1I2 est cohérente avec la glucuronoconjugaison du dolutégravir et avec le rôle régulateur de NR1I2, mais elle reste une covariable de modèle et non un critère clinique. Aucun lien direct entre génotype et survenue d'effets neuropsychiatriques n'est établi ici : la dose de 25 mg sort de simulations, pas d'un essai. À lire comme une hypothèse de désescalade à tester chez les patients de faible poids porteurs de ces génotypes, pas comme une recommandation posologique.

Analyse par Dr Thibaut Benquey