Differential effects of sodium channel blockers on SCN8A gain-of-function variants associated with drug-responsive or -resistant epilepsy

SCN8A

Variants gain de fonction de SCN8A (canal NaV1.6) : les variants modifiant l'activation du canal répondent mal aux bloqueurs des canaux sodiques, contrairement aux variants modifiant l'inactivation

Les auteurs ont comparé les caractéristiques cliniques de 173 individus porteurs de 25 variants gain de fonction de SCN8A. Les porteurs de variants modifiant l'activation du canal étaient plus sévèrement atteints que ceux porteurs de variants modifiant l'inactivation : âge de début plus précoce (3 contre 5 mois), encéphalopathie développementale et épileptique plus fréquente (75 % contre 39 %) et réponse aux bloqueurs des canaux sodiques nettement moins bonne (20 % contre 69 % de patients libres de crise). Les études pharmacologiques sur quatre variants représentatifs ont montré que la phénytoïne ne supprimait pas la décharge neuronale pour les variants d'activation (F846S, M1760I), alors qu'elle restait efficace pour les variants d'inactivation (G1475R, N1877S). Le PRAX-330, bloqueur à cinétique de liaison plus rapide, réduisait la décharge neuronale dans les deux groupes en stabilisant NaV1.6 dans son état inactivé.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Voilà une corrélation génotype-pharmacoréponse qui descend sous le niveau du gène : ce n'est pas SCN8A qui prédit la réponse aux bloqueurs sodiques, mais le mécanisme biophysique du variant. La démonstration associe une série clinique de taille honorable à une validation électrophysiologique des deux catégories, ce qui la rend plus solide que les corrélations purement descriptives habituelles dans ce champ. Ces variants sont déjà capturés par l'exome ou le génome : l'enjeu est d'annoter le mécanisme d'activation ou d'inactivation au moment de l'interprétation, information qu'aucune base de routine ne porte aujourd'hui.

Analyse par Dr Thibaut Benquey