Molecular clusters and precision medicine in pheochromocytomas and paragangliomas

SDHB

Trois clusters moléculaires : pseudohypoxique par altération du cycle de Krebs (SDHx, FH, MDH2, DLST) et de la voie HIF-2α (VHL, EPAS1, EGLN1/EGLN2), signalisation kinase par activation des voies RAS/MAPK et PI3K/AKT (RET, NF1, HRAS, TMEM127, MAX), et signalisation Wnt caractérisée par les fusions MAML3.

Cette revue fait le point sur la caractérisation génomique des phéochromocytomes et paragangliomes, tumeurs neuroendocrines rares issues des cellules chromaffines. Jusqu'à 40 % de ces tumeurs portent un variant pathogène germinal, la proportion la plus élevée parmi les néoplasies humaines, un événement somatique moteur étant identifié dans une fraction importante des cas restants. Les études multi-omiques intégratives ont établi trois clusters moléculaires — pseudohypoxique, signalisation kinase et signalisation Wnt — et les auteurs utilisent EPAS1/HIF-2α et RET comme exemples de convergence d'événements germinaux, somatiques, mosaïques et de fusion vers des voies communes exploitables par des inhibiteurs approuvés (belzutifan pour HIF-2α, selpercatinib et pralsetinib pour RET). La revue couvre également les déterminants génomiques du risque métastatique (SDHB, ATRX, TERT, fusions MAML3), le microenvironnement immunitaire des formes métastatiques et les approches théranostiques émergentes.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le cadre proposé est utile en consultation d'oncogénétique parce qu'il relie une même voie de signalisation à des mécanismes d'atteinte hétérogènes : un patient RET germinal, un événement somatique et une fusion peuvent relever de la même logique thérapeutique, ce que la lecture gène par gène ne fait pas apparaître. La proportion de 40 % de formes germinales justifie à elle seule un test systématique devant tout phéochromocytome ou paragangliome, indication déjà acquise mais dont l'application reste inégale hors centres spécialisés. La revue reste une synthèse et ne fournit ni algorithme de surveillance ni seuil décisionnel — le lien entre cluster moléculaire et rythme de suivi reste à établir formellement.

Analyse par Dr Thibaut Benquey