CYP2C19 c.681G>A Is not in Complete Linkage Disequilibrium With c.332-23A>G: Implications for Pharmacogenetic Testing

L'allèle sans fonction CYP2C19 2, jusqu'ici défini par trois variants, est redéfini par le seul variant d'épissage c.681G>A après la découverte d'haplotypes dépourvus de c.332-23A>G.

CYP2C19 métabolise de nombreux médicaments, dont le clopidogrel, le voriconazole, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, certains antidépresseurs tricycliques et les inhibiteurs de la pompe à protons, et fait l'objet de plusieurs recommandations CPIC de prescription guidée par le génotype. L'allèle sans fonction CYP2C19 2 était défini par trois variants — c.332-23A>G et c.681G>A, deux anomalies d'épissage, et c.991A>G (p.I331V) — jusqu'à la découverte de deux haplotypes portant l'un le seul c.681G>A, l'autre c.681G>A et c.991A>G. PharmVar les a désignés CYP2C19 2.018 et 2.019, ce qui a conduit à redéfinir l'allèle de référence CYP2C19 2 par le seul variant c.681G>A. La conséquence pratique est qu'un sujet hétérozygote à la fois pour c.332-23A>G, présent sur la plupart des allèles CYP2C19 2 et sur tous les CYP2C19 35, et pour c.681G>A, présent sur tous les allèles CYP2C19 2, peut dans de rares cas porter un diplotype métaboliseur lent CYP2C19 2/35 avec variants en trans, et non un diplotype métaboliseur intermédiaire CYP2C19 1/2 avec variants en cis. Ces allèles porteurs de c.681G>A sans c.332-23A>G ont été retrouvés dans des populations diverses, avec une fréquence estimée autour de 0,03 %.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La fréquence est faible mais l'erreur qu'elle produit ne l'est pas : classer en métaboliseur intermédiaire un patient réellement métaboliseur lent, c'est maintenir le clopidogrel chez quelqu'un qui devrait en changer. Le point à vérifier dans son propre laboratoire est très concret : la plupart des tests interrogent les bonnes positions, mais leur algorithme de rendu présuppose une phase en cis, et sans détermination de phase un double hétérozygote reste ambigu. C'est un rappel que la valeur d'un test pharmacogénétique tient autant à la logique de traduction diplotype-phénotype qu'à la liste des variants testés.

Analyse par Dr Thibaut Benquey