Clinical Functional Assignment of TPMT and NUDT15 Alleles by the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Pharmacogene Curation Expert Panel.

TPMT et NUDT15 gouvernent le métabolisme des thiopurines ; la fonction attribuée à chaque star allele détermine le phénotype métaboliseur prédit et, par là, la dose administrée.

Le panel d'experts de curation des pharmacogènes du CPIC a réévalué les star alleles de TPMT et NUDT15, deux gènes déterminants du métabolisme des thiopurines utilisées en cancérologie et dans les maladies auto-immunes. L'assignation repose sur un cadre standardisé combinant données cliniques de tolérance et de toxicité aux thiopurines, activité protéique in vitro, mesures enzymatiques ex vivo et prédiction in silico de l'effet des variants. Le travail aboutit à la première désignation d'allèles à fonction diminuée pour TPMT comme pour NUDT15, sur la base de données cliniques montrant une perte partielle d'activité enzymatique et une tolérance réduite aux doses. Plusieurs allèles jusque-là classés à fonction incertaine ou inconnue sont reclassés. Les auteurs présentent ces mises à jour comme un gain de précision de la correspondance génotype-phénotype à l'appui d'un traitement par thiopurines plus personnalisé.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est un travail de curation d'allèles et non une étude clinique : sa solidité ne vaut que celle des données sous-jacentes, souvent minces pour les allèles rares, et l'autorité du CPIC ne s'y substitue pas. L'apport pratique est néanmoins immédiat, puisque c'est cette table qui détermine le phénotype rendu par le laboratoire et donc la dose initiale de thiopurine. La question qui reste ouverte est posologique : la catégorie fonction diminuée crée des diplotypes intermédiaires dont la traduction chiffrée en réduction de dose demande à être précisée, là où les recommandations existantes ont été bâties sur l'opposition entre allèles normaux et allèles nuls.

Analyse par Dr Thibaut Benquey