Characterization of NAT2 Using Long-Read Sequencing: Allele, Diplotype, and Phenotype Call Accuracy Compared to Other Testing Strategies.

Les variants de NAT2 déterminent la capacité d'acétylation des amines aromatiques et des hydrazines ; le phasage des variants, hors de portée du génotypage ciblé et du short-read, conditionne l'assignation du diplotype puis du phénotype.

Le typage de NAT2, qui classe les individus en acétyleurs rapides, intermédiaires ou lents, se heurte à l'impossibilité de phaser les variants par génotypage ciblé ou par short-read, source de diplotypes et de phénotypes ambigus. Les auteurs ont comparé long-read, short-read et panels de SNP simulés sur 1 828 échantillons séquencés en long-read et 662 échantillons appariés en short-read issus du programme Genomic Answers for Kids, à l'aide d'un outil dédié, staR-NAT2, qui a permis d'identifier 11 nouveaux star alleles et 4 nouveaux sous-allèles. Le long-read atteint une exactitude de diplotype supérieure à 99 % avec pb-StarPhase et Aldy, haplotypes nouveaux exclus, contre 64 % de concordance de diplotype en short-read, un écart qui ne modifie toutefois que 4 % des phénotypes attribués. Les panels de 4 et 5 SNP prédisent correctement le phénotype chez plus de 95 % des sujets, mais produisent des phénotypes discordants ou ambigus chez respectivement 4,5 % et 25 % des individus non blancs. Parmi 1 144 individus non apparentés, les auteurs relèvent des allèles de fréquence spécifique de population, dont les allèles 14 (8,9 %) et 43 (3,57 %) chez les sujets noirs et l'allèle 7 (7,35 %) chez les sujets hispaniques.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Les données de l'article affaiblissent en partie sa propre conclusion : si un panel de 4 SNP prédit déjà le bon phénotype dans plus de 95 % des cas, la supériorité du long-read se joue sur la résolution du diplotype, pas sur la décision thérapeutique. L'argument qui tient est celui de l'équité, avec 25 % de phénotypes discordants ou ambigus chez les individus non blancs avec le panel de 5 SNP, biais que le long-read corrige réellement. Reste que NAT2 ne fait l'objet d'aucune recommandation posologique de niveau A : on affine ici un typage dont l'usage clinique demeure à démontrer, exactement la critique adressée cette semaine à la pharmacogénétique du dolutégravir.

Analyse par Dr Thibaut Benquey