Characterization of DPYD pharmacogenetic variation in Mexican patients with gastrointestinal malignancies.

DPYD

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, codée par DPYD, dont les variants actionnables retenus par les recommandations actuelles ont été décrits en population européenne.

Les variants de DPYD retenus par les recommandations actuelles ont été décrits presque exclusivement en population européenne, ce qui pose la question de leur rendement dans les populations métissées. Cette étude a recruté 208 patients mexicains atteints de cancers digestifs, dont 192 échantillons ont passé le contrôle qualité du génotypage sur puce pangénomique Illumina et 156 patients ont reçu une fluoropyrimidine, les événements indésirables étant recueillis prospectivement selon la CTCAE v5.0. Trois patients seulement (1,5 %) portaient un variant actionnable de DPYD (rs3918290, rs67376798, rs75017182), soit une fréquence allélique de 0,26 %, environ dix fois inférieure à celle rapportée dans les cohortes européennes. L'analyse pangénomique n'a mis en évidence aucune association génotype-phénotype significative, avec des signaux seulement suggestifs dans SDK1, ZPBP et FGF12, tandis que les variants pharmacodynamiques TYMS rs2847153 et MTHFR rs1801133, déjà associés à la toxicité des fluoropyrimidines, étaient fréquents. L'ascendance amérindienne mexicaine prédominante (56,5 %) explique vraisemblablement la rareté des allèles actionnables.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le message est inconfortable pour les programmes de génotypage préemptif : à 0,26 % de fréquence allélique, rechercher les variants consensuels de DPYD dans cette population revient à tester plusieurs centaines de patients pour en protéger un. Cela ne plaide pas pour abandonner le test, puisque les toxicités évitées sont potentiellement létales, mais pour poser sérieusement la question du phénotypage par l'uracémie, indépendant de l'ascendance, là où un panel calibré sur des populations européennes perd son rendement. La limite tient à l'effectif : 156 patients exposés n'autorisent aucune conclusion pangénomique, et les signaux dans SDK1, ZPBP et FGF12 doivent être tenus pour du bruit tant qu'ils ne sont pas répliqués.

Analyse par Dr Thibaut Benquey