Allelic Variants of the DPYD Gene in Russian Patients with Cancer: The Results of Exome Sequencing.

DPYD

Les variants de DPYD, gène de la dihydropyrimidine déshydrogénase, ont été classés selon leur fréquence, leur effet fonctionnel prédit, ClinVar et les recommandations pharmacogénétiques ; l'exome détecte des variants rares que les tests ciblés limités ne capturent pas.

Les tests de routine de DPYD ciblent un nombre limité de variants bien établis, alors que le gène présente une variabilité de population importante et peut porter des allèles rares potentiellement fonctionnels que ces tests ne détectent pas. Cette analyse pharmacogénétique descriptive porte sur une cohorte russe de 339 patients atteints de tumeurs malignes et traités par FLOT, FOLFOX ou FOLFIRINOX, séquencés en exome (Illumina, capture KAPA HyperExome, profondeur d'au moins 100×, GRCh38, appel de variants par GATK HaplotypeCaller), dont les fréquences alléliques ont été comparées à celles des populations européenne non finlandaise et est-asiatique de gnomAD v4.1.1. Dix-sept variants de DPYD ont été identifiés, avec une distribution plus proche de celle de la population européenne non finlandaise que des populations est-asiatiques ; le variant c.2846A>T (p.Asp949Val, rs67376798), établi comme à fonction réduite, n'a été détecté que chez un patient hétérozygote (fréquence allélique 0,15 %), et le proxy de HapB3 c.1236G>A (rs56038477) chez 13 patients hétérozygotes (fréquence allélique 1,92 %), soit 14 patients (4,13 %) porteurs de l'un ou de l'autre. Des variants rares, de fréquence allélique inférieure à 1 % dans la cohorte, étaient présents chez 11 patients (3,24 %), dont p.Thr65Ala, p.Thr65Met, p.Asn151Asp et p.Val691Leu, jugés potentiellement pertinents mais à valider fonctionnellement. Les auteurs concluent que l'exome révèle un spectre hétérogène de variants, marqueurs pharmacogénétiques établis comme variants rares que des panels ciblés limités ne capteraient pas, et que le séquençage élargi pourrait compléter le génotypage pharmacogénétique conventionnel.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le chiffre à retenir est le rendement des deux marqueurs établis : 4,13 % de patients porteurs de c.2846A>T ou du proxy de HapB3 c.1236G>A, auxquels s'ajoutent 3,24 % de porteurs de variants rares dont la portée clinique reste à établir. Aucune donnée de toxicité n'est rapportée, l'effet fonctionnel des variants rares n'est que prédit et le proxy c.1236G>A n'équivaut pas à un HapB3 confirmé, qui exigerait le variant intronique rs75017182 : l'étude décrit des fréquences, pas des risques. Dans une perspective exome, l'enjeu n'est pas de détecter ces variants, que le séquençage capture déjà, mais de les interpréter : tant que leur effet n'est pas validé fonctionnellement, les quatre variants faux-sens rares n'autorisent aucune adaptation de dose.

Analyse par Dr Thibaut Benquey