Distribution of the J1 haplotype variant rs2267439 across CYP2D6 diplotypes and its impact on risperidone metabolism.

CYP2D6

L'haplotype J1, défini par le variant rs2267439 C>T situé 285 kb en aval de CYP2D6, a été proposé comme modificateur de la prédiction phénotypique ; établir sa phase avec les star alleles exige un séquençage long-read du fait de sa distance au gène.

Les auteurs ont utilisé des données de séquençage long-read phasé chez 884 sujets pédiatriques pour cartographier la répartition du variant rs2267439, qui définit l'haplotype J1, selon les star alleles de CYP2D6. Ce variant s'est révélé largement distribué sur les allèles de toutes les catégories fonctionnelles (fonction normale, diminuée, nulle), sans co-ségrégation préférentielle avec un allèle particulier. L'impact fonctionnel des variants définissant les haplotypes J1, L et O1 a ensuite été évalué par génotypage ciblé chez 125 patients nigérians traités par rispéridone : bien que très fréquents dans cette cohorte, aucun n'était associé à une différence significative du rapport métabolique de la rispéridone dans les groupes de diplotypes CYP2D6*1/*1, *1/*2 ou *1/*29. Les auteurs concluent que tester J1, L et O1 n'améliore pas la prédiction phénotypique de CYP2D6 pour la rispéridone, et qu'une intégration aux recommandations exigerait une validation sur d'autres populations et d'autres substrats.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un résultat négatif qui mérite d'être connu : il freine l'ajout d'un marqueur éloigné du gène à des panels déjà complexes, au moment où l'Activity Score est critiqué pour sa variabilité résiduelle. La limite est la puissance, avec 125 patients répartis entre trois groupes de diplotypes et un seul substrat, ce qui ne permet pas d'exclure un effet modeste. La partie long-read a une valeur propre : montrer que J1 ne marque pas un allèle particulier rend peu probable un effet confondu par la structure haplotypique.

Analyse par Dr Thibaut Benquey