Desethylhydroxychloroquine and CYP2D6 polymorphisms are associated with low disease activity in patients with systemic lupus erythematosus.

CYP2D6

Exposition à la déséthylhydroxychloroquine, métabolite actif de l'hydroxychloroquine, déterminée principalement par le génotype CYP2D6

Cette étude japonaise a examiné si l'exposition à la déséthylhydroxychloroquine (DHCQ), métabolite actif de l'hydroxychloroquine (HCQ), est plus liée au contrôle du lupus érythémateux systémique que l'exposition à l'HCQ elle-même. Chez 102 patients traités depuis au moins 6 mois, l'HCQ, la DHCQ et le 4β-hydroxycholestérol (marqueur de l'activité CYP3A) ont été dosés par LC-MS/MS dans le sang total et le plasma, et les allèles CYP2D6*2, *5 et *10 ainsi que CYP3A5*3 ont été génotypés. Au total, 36 patients (35,3 %) ont atteint une faible activité de la maladie (SLEDAI-2K ≤ 4 avec corticoïdes oraux ≤ 5 mg/j), et les 23 métaboliseurs intermédiaires CYP2D6 (22,5 %) avaient des ratios DHCQ/HCQ plus bas que les métaboliseurs normaux dans les deux matrices. Les concentrations d'HCQ et les génotypes n'étaient pas associés à la faible activité, contrairement à la DHCQ (odds ratio ajusté par écart-type de 1,80 [IC 95 % 1,10-2,95] pour la DHCQ plasmatique et de 2,36 [1,32-4,23] pour le ratio DHCQ/HCQ en sang total), avec une discrimination modeste (AUC 0,62-0,67). Les auteurs concluent que le génotype CYP2D6 est le principal déterminant de l'exposition à la DHCQ, marqueur d'exposition candidat à valider prospectivement.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le résultat pharmacogénétique est en partie négatif : le génotype CYP2D6 détermine l'exposition au métabolite actif, mais n'est pas lui-même associé au contrôle de la maladie. Le lien génotype, DHCQ puis réponse reste donc indirect, sur 102 patients et avec une discrimination à peine supérieure au hasard (bornes basses du bootstrap entre 0,50 et 0,56). Avant de parler de génotypage, il faudra montrer en prospectif que le dosage de la DHCQ apporte quelque chose au suivi de l'hydroxychloroquine.

Analyse par Dr Thibaut Benquey