Long-read sequencing resolves complex CYP21A2 variants and identifies 2+0 carriers in 21-hydroxylase deficiency.

CYP21A2

Variants structuraux complexes de CYP21A2 liés à l'homologie avec le pseudogène CYP21A1P — délétions, duplications, chimères et génotypes « 2+0 » résolus par séquençage long-read

Le diagnostic moléculaire du déficit en 21-hydroxylase est compliqué par la forte homologie entre CYP21A2 et son pseudogène CYP21A1P. Vingt patients suspects, porteurs de variants structuraux repérés au dépistage initial par MLPA, ont été réanalysés par CNVplex et SNaPshot, puis par séquençage long-read. Le long-read a caractérisé une grande délétion inédite et défini ses bornes, identifié des porteurs « 2+0 » — une délétion masquée par une duplication, source de faux négatifs des techniques standard — et séparé les sous-types de chimères CYP21A1P/CYP21A2 CH-4 et CH-9 que les méthodes conventionnelles combinées ne distinguaient pas. Il a également permis d'identifier précisément les délétions chimériques TNXA/TNXB, fréquemment classées à tort comme chimères CYP21A1P/CYP21A2 alors qu'elles conditionnent le diagnostic de syndrome CAH-X.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le point qui compte pour le conseil génétique est le génotype « 2+0 » : un apparenté faussement rassuré sur son statut de porteur, c'est un risque de récurrence mal estimé, et le déficit en 21-hydroxylase est assez fréquent pour que la situation soit rencontrée. L'étude porte sur vingt patients sélectionnés pour leurs variants structuraux, ce qui ne donne aucune estimation de fréquence en population générale. Le long-read se discute ici en seconde ligne, sur les génotypes discordants ou incomplets, plutôt qu'en première intention.

Analyse par Dr Thibaut Benquey