Ultra-rare functional variants reveal early-onset breast cancer risk genes and pathways in the UK Biobank and All of Us Research Program.

Méthode EA-Pathways : agrégation de variants germinaux ultra-rares pondérés par l'action évolutionnaire (Evolutionary Action) sans groupe contrôle

EA-Pathways est une nouvelle méthode d'association sans groupe contrôle qui agrège les variants germinaux codants ultra-rares pondérés par leur impact fonctionnel (Evolutionary Action). Appliquée à des femmes avec un cancer du sein dans UK Biobank, elle identifie des gènes candidats dans des voies enrichies en gènes familiaux connus, dont la réparation de l'ADN par recombinaison homologue, TP53 et la pexophagie. Les variants dans 8 voies sont associés à un diagnostic 2 ans plus précoce, répliqué dans All of Us avec un effet atteignant 9 ans plus tôt selon l'ancestralité.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

EA-Pathways apporte une approche méthodologique originale pour détecter des gènes de prédisposition au cancer du sein chez les porteuses sans BRCA1/2 mutation connue. L'identification de voies nouvelles (pexophagie) et la validation dans une cohorte indépendante et multi-ethnique sont solides. Ces gènes candidats ne sont pas encore actionnables cliniquement, mais ils pointent vers des mécanismes biologiques potentiellement cibles de dépistage spécifique.

Impact clinique : 2/3 · Solidité de l'évidence : 2/3 · Nouveauté : 2/2 · Effectif : 1/1 · Qualité du journal : 1/1 → Total : 8/10