RNA splicing evidence enables robust classification of BRCA1 exon 18 variants: Results from the ENIGMA consortium.

Variants spliceogéniques de l'exon 18 de BRCA1 : le transcrit de saut d'exon en phase (Δ18) code une protéine non fonctionnelle, dépourvue d'activité de réparation par recombinaison homologue.

Le consortium ENIGMA a caractérisé le profil d'épissage de 166 variants de l'exon 18 de BRCA1 par essais minigène, dont 32 également analysés sur ARN sanguin chez 51 individus et 18 en cellules souches embryonnaires murines pour évaluer la capacité de réparation par recombinaison homologue. Les mesures sur ARN sanguin et sur minigène étaient significativement corrélées, et les résultats obtenus en cellules murines très concordants. Le transcrit de saut d'exon 18 en phase (Δ18) code une protéine non fonctionnelle, sans activité de sauvetage. La régression linéaire situe les seuils compatibles avec une activité bénigne à au moins 59 % de transcrit pleine longueur et moins de 34 % de Δ18, valeurs différentes des seuils ACMG/AMP recommandés par le panel d'experts ClinGen ENIGMA (plus de 30 % de transcrits fonctionnels ou moins de 70 % de transcrits non fonctionnels). L'intégration de la preuve d'épissage a modifié l'interprétation de 34 % des variants et résolu l'incertitude dans environ 10 % des cas.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le message qui compte n'est pas le catalogue de 166 variants mais le constat que les seuils quantitatifs utilisables dépendent de l'exon considéré : l'exon 18 tolère moins bien son saut que ne le suppose la règle générique BP7_strong(RNA), et un critère ACMG calibré globalement peut donc mal classer localement. L'exercice devra être répété exon par exon sur BRCA1 et BRCA2 avant d'espérer un seuil unique. Pour un laboratoire, le gain est immédiat : environ 10 % d'incertitude résolue sur cette région, avec une concordance minigène / ARN sanguin suffisante pour appuyer l'interprétation.

Analyse par Dr Thibaut Benquey