Large-scale integration of functional assay data for the resolution of germline BRCA1 and BRCA2 variants of uncertain significance.

BRCA1/2

Variants faux-sens germinaux de BRCA1 et BRCA2 classés par intégration harmonisée de données de tests fonctionnels, selon les recommandations d'interprétation ClinGen propres à chaque test

Le test génétique germinal à large échelle a fortement augmenté le nombre de variants de signification incertaine détectés dans BRCA1 et BRCA2. Les auteurs ont colligé, harmonisé et intégré les données fonctionnelles de 3 247 variants faux-sens de BRCA1 et 6 177 de BRCA2 issus de différentes études, converties en variables catégorielles ordinales, puis ont appliqué les recommandations ClinGen propres à chaque test pour attribuer des critères de preuve pour ou contre la pathogénicité. De grandes études cas-témoins ont confirmé que les variants classés bénins et pathogènes par ce cadre fonctionnel intégré sont associés respectivement à un risque faible et élevé de cancer du sein. L'ajout d'autres sources de données a permis de résoudre 80,1 % des variants de signification incertaine de BRCA1 et 69,5 % de ceux de BRCA2, et de classer 6 517 variants faux-sens (2 345 dans BRCA1, 4 172 dans BRCA2).

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est le type de ressource qui change concrètement le quotidien d'un laboratoire : un variant faux-sens de BRCA1 ou BRCA2 jusque-là non concluant devient, dans la majorité des cas, classable, avec des conséquences directes sur la surveillance et le test en cascade. La validation par de grandes études cas-témoins est l'argument fort, car elle relie la lecture fonctionnelle au risque clinique. L'abstract ne précise ni la répartition finale entre variants bénins et pathogènes, ni la manière dont ces classifications seront diffusées aux laboratoires.

Analyse par Dr Thibaut Benquey