Missense but mis-spliced: germline TP53 variant c.671A > C (p.E224A) and the path from uncertainty to pathogenicity.

Variant faux-sens germinal TP53 c.671A>C perturbant l'épissage (skipping de l'exon 6) → décalage du cadre de lecture et codon-stop prématuré.

Caractérisation d'un variant germinal TP53 c.671A>C, situé à l'avant-dernier nucléotide de l'exon 6 et prédit faux-sens (p.E224A), identifié chez un enfant de 2 ans atteint d'un rhabdomyosarcome rétropéritonéal avec forte histoire familiale évocatrice de Li-Fraumeni. Les tests fonctionnels en levure et cellules humaines montraient une activité protéique proche du sauvage, mais l'analyse in silico prédisait un défaut d'épissage (SpliceAI 0,77). L'approche minigène a confirmé un skipping de l'exon 6, aboutissant vraisemblablement à un décalage du cadre et un stop prématuré. Ces données ont permis de reclasser le variant en probablement pathogène, avec diagnostic moléculaire définitif pour le conseil familial.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Belle démonstration que le niveau protéique peut tromper : un variant fonctionnellement neutre en surface se révèle pathogène par un mécanisme d'épissage, réconciliant SpliceAI et minigène. Le message est directement transposable — devant un faux-sens TP53 discordant, tester l'épissage avant de conclure. L'impact reste familial (un variant, une famille), d'où un score modéré, mais la portée pédagogique est réelle.

Analyse par Dr Thibaut Benquey