Heterozygous germline mutations in MSH3, and probably MLH3, act as classical tumour suppressors, leading to excess somatic deletion mutations, signature ID4 and increased colorectal cancer risk.

MSH3

Perte de fonction de MSH3 ou MLH3 par second hit somatique inactivant l'allele sauvage, aboutissant a une hypermutation par deletions et a la signature ID4

MSH3 et MLH3 sont deux acteurs non canoniques de la réparation des mésappariements, chargés de corriger les insertions-délétions. L'étude porte sur environ 12 000 cas de cancer colorectal ou de polypose multiple et 460 000 témoins, avec séquençage du génome tumoral chez 2 023 patients. Les hétérozygotes germinaux ont un risque colorectal augmenté (2,2 fois pour MSH3, p = 6,6 × 10⁻⁵ ; 1,6 fois pour MLH3, p = 0,028), attribuable à des second hits somatiques inactivant l'allèle sauvage — un même événement pouvant parfois inactiver à la fois MSH3 et le gène APC voisin. Les tumeurs déficientes sont toutes stables pour les microsatellites mais hypermutées, avec un excès d'environ 12 fois des délétions d'au moins 2 pb et la présence habituelle de la signature ID4 (p < 0,0001) ; les tumeurs d'hétérozygotes sans second hit ne sont pas hypermutées. Un cas portait des variants bialléliques MSH3, un autre des variants bialléliques MLH3, avec un phénotype proche du déficit constitutionnel en réparation des mésappariements.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

MSH3 et MLH3 rejoignent la catégorie des gènes à risque modéré : des rapports de risque de 1,6 à 2,2 ne justifient pas à eux seuls un protocole de surveillance dédié, et le conseil génétique restera pour l'instant une information de risque sans conduite à tenir chiffrée. L'apport le plus solide est mécanistique : la démonstration du second hit et l'association à la signature ID4 donnent un argument de causalité exploitable devant un cancer colorectal microsatellite-stable mais hypermuté, ce qui change la lecture d'un profil tumoral plus que la stratégie de dépistage. Ces deux gènes sont déjà capturés par l'exome et le génome — l'enjeu porte sur leur annotation et l'interprétation de leurs variants, pas sur leur inscription dans un panel ciblé.

Analyse par Dr Thibaut Benquey