Heterozygous germline MSH3 mutations, and probably MLH3 mutations, act as classical tumour suppressors, leading to excess somatic deletion mutations, signature ID4 and increased colorectal cancer risk

Inactivation bi-allélique de MSH3 ou MLH3 (variant germinal puis second événement somatique) entraînant une hypermutation avec excès de délétions et signature ID4, sans instabilité des microsatellites.

MSH3 et MLH3 sont des gènes non canoniques du système de réparation des mésappariements, impliqués dans la réparation des insertions-délétions. Les auteurs ont étudié près de 12 000 cas de cancer colorectal (CCR) ou de polypose multiple et 460 000 témoins, avec séquençage du génome tumoral chez 2 023 patients. Un cas portait des mutations bi-alléliques de MSH3 et un autre des mutations bi-alléliques de MLH3 ; les hétérozygotes germinaux avaient un risque accru de CCR (2,2 fois pour MSH3, P = 6,6 × 10⁻⁵ ; 1,6 fois pour MLH3, P = 0,028), par le biais de seconds événements somatiques inactivant l'allèle sauvage — un même événement pouvant inactiver à la fois MSH3 et le gène APC voisin. Tous les CCR déficients en MSH3 ou MLH3 étaient stables pour les microsatellites mais hypermutés, avec un excès d'environ 12 fois des délétions de deux paires de bases ou plus et la présence habituelle de la signature ID4 (P < 0,0001), tandis que les tumeurs des hétérozygotes sans second événement ne montraient pas d'hypermutation. Les auteurs rapprochent ce phénotype de celui du syndrome de Lynch lié à PMS2.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le modèle décrit est celui d'un gène suppresseur de tumeur classique à pénétrance incomplète, phénotypiquement proche du syndrome de Lynch lié à PMS2 : cela pose la question d'un conseil génétique et d'une surveillance colique adaptés chez les hétérozygotes MSH3, tout en expliquant pourquoi ces tumeurs échappent au dépistage par instabilité des microsatellites. Le point d'attention majeur est le statut de preprint et l'avertissement explicite des auteurs : ces résultats ne doivent pas guider la pratique en l'état. Les risques relatifs modestes (1,6 à 2,2) situent de toute façon ces gènes parmi les prédispositions de pénétrance faible à modérée, à ne pas gérer comme un Lynch canonique.

Analyse par Dr Thibaut Benquey