Characterisation of a Portuguese origin founder missense variant in MSH6.

MSH6

Variant faux-sens fondateur MSH6 c.2061T>G (p.Cys687Trp), d'origine unique probable dans le district de Leiria (Portugal), classé de signification incertaine selon l'ACMG

Dans certaines populations, des variants pathogènes fondateurs sont une cause fréquente de syndrome de Lynch. Les auteurs décrivent un nouveau variant fondateur portugais de MSH6, NM_000179.3:c.2061T>G (p.Cys687Trp), porté par 14 cas index et 19 apparentés ; à une exception près, les haplotypes sont compatibles avec une origine unique, probablement dans le district de Leiria. Comme déjà rapporté pour les variants pathogènes de MSH6, la présence du variant n'est pas associée de façon fiable à une perte d'expression de MSH6 ni à une instabilité microsatellitaire, et le cancer de l'endomètre est le phénotype le plus fréquent. Du fait de l'application obligatoire du critère ACMG BP5, le variant reste classé de signification incertaine plutôt que probablement pathogène. L'ensemble des arguments présentés suggère néanmoins qu'il est associé à un risque accru de tumeurs du spectre Lynch lié à MSH6.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Ce travail illustre une limite concrète du cadre ACMG : un seul critère (BP5) maintient en signification incertaine un variant que l'ensemble des arguments des auteurs associe à un risque accru. Pour le clinicien, l'absence fréquente de perte d'expression de MSH6 et d'instabilité microsatellitaire rappelle qu'un dépistage tumoral négatif n'exclut pas un syndrome de Lynch lié à MSH6. Avec 33 porteurs, l'effectif reste trop faible pour chiffrer un risque, ce qui laisse la conduite à tenir chez les apparentés à l'appréciation des équipes.

Analyse par Dr Thibaut Benquey